أحمد حسن هادي
أ.د. أشواق كاظم عبيد الطائي
أ.د. لقاء حسون صكبان
كلية التربية للعلوم الصرفة
عند استخدام السيكلوسبورين Cyclosporine (CsA) ، قد تحدث العديد من الآثار الجانبية نتيجة تأثيره المباشر على أجهزة مختلفة في الجسم، واهمها السمية الكلوية والسمية العصبية كذلك يودي الى ارتفاع ضغط الدم وزيادة مستوى السكر في الدم واضطرابات في الجهاز الهضمي [1] . يُعتبر تلف الكبد الناجم عن التسمم الكبدي مصدر قلق صحي عالمي خطير. ومن بين الأسباب المختلفة للتسمم الكبدي، يُعد التسمم الكبدي الناجم عن الأدوية أكثر خطورة، ويحد من استخدام الأدوية [2]. ونتيجةً لذلك، أصبح علاج التسمم الكبدي الناجم عن الأدوية والوقاية منه مطلبًا ملحًا. يُعد السيكلوسبورين أحد دوائيين شائعين من مثبطات الكالسينيورين يُستخدمان بفعالية لقمع المناعة بعد جراحة زراعة الأعضاء. ومع ذلك، يجب حقن المرضى بـ CsA لفترة طويلة جدًا لتجنب حدوث استجابة مناعية ذاتية. ولسوء الحظ، يُسبب هذا الاستخدام الطويل العديد من المشاكل الصحية، وخاصةً التسمم الكلوي والتسمم الكبدي . وقد أفادت العديد من الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن إعطاء السيكلوسبورين أثّر على وظائف الكبد وبنيته [3و4] . الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وموت الخلايا المبرمج هي ثلاث آليات رئيسية ثبت تورطها في سمية الكبد الناجمة عن السيكلوسبورين [5و6].
عقار السيكلوسبورين
يمكن أن يزيد CsA أيضًا من تلف الحمض النووي وتجزؤه في الخلايا الكلوية والحيوانات المنوية [7و3]. يُعد تنشيط إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) آلية أخرى أُجريت عليها أبحاث مؤخرًا، ويمكن أن يمارس CsA من خلالها تأثيره السام للكلى [8].
يتضمن مسار إجهاد الشبكة الإندوبلازمية العديد من الجينات، مثل انقسام بروتين ربط إكس بوكس 1 (XBP1)، وبروتين الغلوبولين المناعي المرتبط (BIP)، والبروتين المتماثل C/EBP (CHOP) ومع ذلك، لا يُعرف حتى الآن إلا القليل عما إذا كانت سمية الكبد الناجمة عن CsA ناتجة أيضًا عن تنشيط إجهاد الشبكة الإندوبلازمية.. أفادت العديد من الدراسات السابقة بالتأثيرات المُحسّنة الملحوظة لمضادات الأكسدة على سمية الكبد المُستحثة بالسيكلوسبورين في حيوانات التجارب [9]. عادةً ما تكون الآثار الجانبية للسيكلوسبورين مصحوبة بتغيرات نسيجية مرضية في أعضاء مختلفة من الجسم مثل الكلى والكبد والقلب [10]. وأنسجة الخصية والبروستاتا [11].
تشمل آليات السمية التي يسببها السيكلوسبورين زيادة إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية وزيادة تكوين السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتحريض موت الخلايا المبرمج. قد تؤدي هذه التأثيرات إلى أحداث سامة خطيرة في الأنسجة [12].
لاحظ Nair وجماعته (2002) أنه بسبب انحلال الخلايا ونخرها الذي أظهرته المقاطع النسيجية المرضية نتيجة لتأثير الإجهاد التأكسدي، فإن الإجهاد التأكسدي هو الآلية الرئيسية لتلف الأنسجة في الأعضاء [13].
كما أوضح Mazzaferro وجماعته (1990) والذي يرتبط عادةً بتلف الحمض النووي التأكسدي وزيادة محتوى NADPH، وأن تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية في الأعضاء قد يؤدي إلى تلف الحمض النووي مصحوبًا بزيادة مستويات 8-OHdG في الأنسجة. في حين أن تأثير أنواع الأكسجين التفاعلية على وظائف الميتوكوندريا وتثبيط نشاط إنزيمات ATPase، بوساطة ROS، قد يُسبب انكماشًا خلويًا ثانويًا [14]. وهذا قد يُفسر التنكس الذي يحدث في الخلايا [15].
النتيجة الأكثر شيوعًا والمحتملة للحد من علاج السيكلوسبورين هي اختلال وظائف الكلى إلى جانب التغيرات المرضية الكلوية وارتفاع ضغط الدم الجهازي، يمكن أن يؤدي هذا التأثير الضار إلى الفشل الكلوي المزمن وحتى الفشل الكلوي في مرحلته النهائية. طوال عملية التمثيل الغذائي المكثفة، يتم استقلاب السيكلوسبورين إلى مستقبلات متعددة بواسطة إنزيمات السيتوكروم بي-450 الكبدية وأوكسيديز مختلطة الوظائف. وهذا يؤدي إلى تفاعلات دوائية ذات صلة سريرية. الأدوية التي تثبط إنزيمات السيتوكروم بي-450 تزيد من تركيز السيكلوسبورين الأصلي وقد تسبب سمية كلوية وارتفاع ضغط الدم وآثار جانبية أخرى. وعلى العكس من ذلك، فإن الأدوية التي تحفز هذه الإنزيمات تقلل من تركيز السيكلوسبورين الأصلي وتؤدي إلى انخفاض في الأدوية المثبطة للمناعة للدواء غير المتغير ومع ذلك، يرتبط استخدام السيكلوسبورين بسمية كلوية كبيرة، ومن المحتمل جدًا أن تكون نتيجة لتأثيره السام على بطانة الأوعية الدموية، وهو موثق باستمرار في الحيوانات التجريبية والبشر. تتوفر الآن أدلة على أن كل جرعة فموية من السيكلوسبورين لدى متلقي زراعة الكلى تتبعها انخفاض مؤقت في تدفق البلازما الكلوية ومعدل الترشيح الكبيبي، نتيجةً لنوع من نقص التروية الكلوية الحاد القابل للعكس [16]. أدى علاج الفئران بالسيكلوسبورين إلى أكسدة الدهون في الطحال، كما يتضح من زيادة الناتج الثانوي لأكسدة الدهون MDA [17].
https://youtu.be/rXCHfhI5nmI?si=5WDJI4a2qbk0d0LQ&t=48 يتضمن هذا الرابط شراح عن عقار السيكلوسبورين
المصادر:-
[1] Tapia, C., Nessel, T. A., & Zito, P. M. (2018). Cyclosporine.
[2] Attia, A. A., Salama, A. F., Eldiasty, J. G., Mosallam, S. A. E. R., El-Naggar, S. A., El-Magd, M. A., … & Elmetwalli, A. (2022). Amygdalin potentiates the anti-cancer effect of Sorafenib on Ehrlich ascites carcinoma and ameliorates the associated liver damage. Scientific Reports, 12(1), 6494.
[3] Elmoslemany, A. M., El-Magd, M. A., Ghamry, H. I., Alshahrani, M. Y., Zidan, N. S., & Zedan, A. M. (2021). Avocado seeds relieve oxidative stress-dependent nephrotoxicity but enhance immunosuppression induced by cyclosporine in rats. Antioxidants, 10(8), 1194.
[4]. Vangaveti, S., Das, P., & Kumar, V. L. (2021). Metformin and silymarin afford protection in cyclosporine A induced hepatorenal toxicity in rat by modulating redox status and inflammation. Journal of biochemical and molecular toxicology, 35(1), e22614.
[5] Serrya, M. S., Nader, M. A., & Abdelmageed, M. E. (2021). Hepatoprotective effect of the tyrosine kinase inhibitor nilotinib against cyclosporine‐A induced liver injury in rats through blocking the Bax/Cytochrome C/caspase‐3 apoptotic signaling pathway. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 35(6), 1-13.
[6] El-Sherbeeny, N. A., & Nader, M. A. (2016). The protective effect of vildagliptin in chronic experimental cyclosporine A-induced hepatotoxicity. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 94(3), 251-256.
[7] Pan, X., Wang, X., Wang, X., Zhang, W., Sun, Z., Liang, X., … & Li, Z. (2018). Protective effects of new Wenshen Shengjing Decoction on cyclosporine induced impairment of testosterone synthesis and spermatogenic apoptosis. Experimental and therapeutic medicine, 15(1), 813-821.
[8] Yilmaz, D. E., Kirschner, K., Demirci, H., Himmerkus, N., Bachmann, S., & Mutig, K. (2022). Immunosuppressive calcineurin inhibitor cyclosporine A induces proapoptotic endoplasmic reticulum stress in renal tubular cells. Journal of Biological Chemistry, 298(3), 101589.
[9] Cybulsky, A. V. (2017). Endoplasmic reticulum stress, the unfolded protein response and autophagy in kidney diseases. Nature Reviews Nephrology, 13(11), 681-696.
[10] Freitas, K. M., Monteiro, J. C., Gomes, M. L., Taboga, S. R., & Dolder, H. (2013). Heteropterys tomentosa (A. Juss.) infusion counteracts Cyclosporin a side effects on the ventral prostate. BMC complementary and alternative medicine, 13(1), 30.
[11] Rezzani, R. (2004). Cyclosporine A and adverse effects on organs: histochemical studies. Progress in Histochemistry and Cytochemistry, 39(2), 85-128.
[12] Drobnis, E. Z., & Nangia, A. K. (2017). Immunosuppressants and male reproduction. Impacts of Medications on Male Fertility, 179-210
[13] Chandra, V., Park, J., Chun, Y., Lee, J. W., Hwang, I. C., & Kim, K. S. (2010). Water-dispersible magnetite-reduced graphene oxide composites for arsenic removal. ACS nano, 4(7), 3979-3986.
[14] Son, Y. O., Hitron, J. A., Wang, X., Chang, Q., Pan, J., Zhang, Z., … & Shi, X. (2010). Cr (VI) induces mitochondrial-mediated and caspase-dependent apoptosis through reactive oxygen species-mediated p53 activation in JB6 C141 cells. Toxicology and applied pharmacology, 245(2), 226-235.
[15] Abbas, M., & Raja, U. (2015). Impact of psychological capital on innovative performance and job stress. Canadian Journal of Administrative Sciences/Revue Canadienne des Sciences de l’Administration, 32(2), 128-138.
[16] Gruev, T., Petrushevska-Tozi, L., Chakalarovski, K., & Ivanovski, N. (2003). Effect of cyclosporine therapy in transplanted patients-diagnostic values of tubular markers. Почитувани, 35.
[17] Trull, A., Hughes, V., Cooper, D., Wilkins, M., Gimson, A., Friend, P., … & Park, G. (2002). Influence of albumin supplementation on tacrolimus and cyclosporine therapy early after liver transplantation. Liver transplantation, 8(3), 224-232.
